PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM1208 u1 K& j1 A+ h7 i% k: G! ]
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
* A1 Y1 u+ d" w$ F& h1.简介2 ?8 {7 F+ d4 s7 @
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib: @: U& Y2 T0 i U3 b- t
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 4 M+ ~* Q3 H) [ `5 O2 s
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺# K' ?9 s$ n1 C; o
分子量:410.4
c9 o) t8 f/ S, i$ D* u: u6 {研发药厂:诺华制药,Novartis6 b6 J6 ]+ R: L. M8 ?& r7 H9 A# f
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9% |) v/ A% v( t4 B8 {
临床药:游离碱=1.1:1
) u" ~& @ {# ^" k* u/ JPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。: s" O$ b4 g5 T8 ?! b! Z' R
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 " q; r h# o, f Y1 E4 K
, k; u# s+ r& a( {( h4 C1 d
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
& w5 E2 r) C- {$ e& dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
& \% Y4 ]0 x+ _7 I X2. 剂量和给药方法
* h0 l/ z: t& n& K) @" u# jBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
# p" b9 \) V" Z' H; p! [每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。1 e* J/ q N4 K7 R7 s, J/ c/ y
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 % M0 k6 g) G7 B
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
, P8 w& _# h+ d. S1 @: Y8 w. `* U0 D肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 & w7 D* b0 f1 ~ l# W
" l ]9 @ d2 y: h" v) ~3 副作用和处理方法6 E0 r, G+ O9 L1 L- U
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。' [# t& a2 J* U# R
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
. }& d" r- N% K- {8 A80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
. ^( }) r. ?7 w# u) D% C50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。) J! s' h4 [2 e2 e: s( Z
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。9 D3 y) y5 ^& v6 g, c
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。& G# q; ]" U0 E% v4 ^
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
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注:易蒙停的使用
0 q3 m1 \7 D4 m: u- O5 @易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。! \, }, z+ c* C
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。1 ?. h6 C; r9 ?. T* k0 K% `
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
$ M W) A/ S9 S0 G3 v3 |) y" H( ^注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。5 i" l% R% e, Z+ Q' c
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。' x7 z. u6 D' p
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(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。* h$ m5 K! \! B$ K9 A0 m
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。" ]+ l( m( S: {2 ~: e; r
(6)无食欲以及处理
2 t T, f0 F8 W少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。# g5 O* S3 b- U0 o" Q8 Y
四磨汤口服液- b$ n0 [" \) \0 f
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。, D, \& X5 ]' ~( j8 a2 p# }) ^
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
9 ?- z: j2 |2 e& _: Q/ v2 E乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。5 V, a% L" a3 c: J3 V0 `/ |
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
8 @. Z3 [6 p" l(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。3 q& _0 X) F. t) ?5 U+ |6 U6 }" @
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。 s2 c8 g. M5 u- @" O, u( q
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。' U) W+ G+ _$ v& s6 D$ T2 f. y
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。0 C" U( e. y f4 d- J# P/ V8 \
4.相关临床实验9 h+ n6 {% b. f/ ^8 T# k9 ?/ |
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
# o' L$ _1 A+ F/ \! s! Jhttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT015702965 H7 b; g. f7 D. T. Y
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: `' U( p! ^. V3 G% A: M背景:
, P' H* h$ ^8 U, u克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
3 N# N; d+ m- ]! b' m+ w, V* s方法:
! M4 K' {. L4 t+ d7 m对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
, i9 v% t6 W8 e( N1 W1 o' E+ [小组结果:/ L1 ^* }2 I( G, s- { Y( M
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。2 U1 K$ f! l4 c0 V. A$ O3 z
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
7 _, \; C, S5 w" N8 oB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。- J4 T+ Z' K% w2 A/ K( t! h! p9 x
结论:
0 N1 m" |0 l, S% y- h' ]3 A3 [联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
# X# i3 J* R; E, C% h8 r u(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
8 l& b7 d3 p, |, B- l* ehttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
1 T% F6 ~: {/ g% f& W
8 d+ x( v. ^$ ~6 _! b一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
) Y: A3 J" H, w5 v* |: I: F(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer( @! L' M1 \- o( Z
http://clinicaltrials.gov/show/NCT012974917 j; J0 Y- G3 D" |
% \; j* T9 Y5 G; V8 M' T/ r0 O(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib2 V0 l9 g' h0 Q; V2 U
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265, z4 n$ j$ A. `/ ~$ p. a- T
& @8 R5 W- k: f% q3 W' ^5.病人身体要求: j$ Q4 l- J1 ]8 i
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。+ h: ]) c$ L% C2 g% D4 L- t
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
) A" a6 W. j- R(3)血小板≥100,000/μL。8 }9 ]' K$ ]. B0 k- R4 T
(4)血红蛋白≥9克/升。
3 W$ _2 K0 I+ ]5 |8 y(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
% q' ]; o3 i$ P* r( a% G(6)电解质水平(钾、镁等)正常。# e. B4 {# D5 }: L
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。- Y9 B6 c0 j- T i# e& E& u/ ]
(8)能够正常吞咽药物。; }! J1 o$ q0 B/ N: M- a
6.适应对象
# {) N. T7 g( R& _) `& B(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
+ E* b. \" Q* `一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。) q# Q) p0 O- l
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
* U& @. S" V% n( g+ P4 [, bhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
8 J7 O, s* G1 B& B: C
2 Q3 a! f! O, O一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
; U, x4 G2 e. G8 r" {5 {$ P) A$ P% k(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
. I' ^8 M4 [- y$ D8 Vhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614% S2 f. M. N. H' y/ K8 @
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
$ `# M* q* {$ _( x7 J该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
8 p9 x/ S- A4 p0 G& w% xPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients+ y6 ?/ Z* g$ ]( s3 K y
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB- h1 A) {& {$ L* R
5 L2 [8 f! N' l( \7 S(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
# `* n( V4 D& \(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。3 K; P+ ], f% R1 Q' {: i7 F
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
- A( f4 |* B9 A: F# `) {7 `Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.$ U0 C; p( t* B+ V9 z# Z
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
* J! i; f8 o. \( c/ [ V- {http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
' e# r! x2 [3 g6 ~(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
: F' ]& w' k- s v/ [5 Z9 @" n(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |