转载：Keytruda还是Opdivo，到底用哪个PD-1免疫药？

原创 2016-04-18 医学部

PD-1由总统“代言”


未见其人，先闻其声。不知什么是PD-1？先看看PD-1的战绩。美国前总统卡特因为黑色素瘤脑转移在2015年8月开始使用PD-1抑制剂Keytruda,12月份磁共振检查宣布未找到可见肿瘤，2016年3月卡特在家乡宣布在医生的建议下停药，卡特康复了！

不仅仅是恶性黑色素瘤，PD-1目前已经陆续被美国FDA和欧盟EMA批准用在非小细胞肺癌、肾癌的治疗中，霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、头颈部鳞癌也正在审批当中。

已经被批准上市的两种PD-1抑制剂为百施美的Opdivo和默沙东Keytruda，两大厂家仍在马力全开，积极申请更多的适应症。
Part1: PD-1令人惊奇的有效率

虽然目前PD-1通过审批的适应症只有非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤和肾癌，但在对如乳腺癌、胃癌、肠癌、食管癌等癌症的PD-1临床试验却一直在进行。

欧美开展的各种癌症PD-1临床试验不断爆出与传统治疗药物相比令人吃惊的效果，下面为大家收集了最新的PD-1使用效果的数据。以下表格数据皆为ORR数据：

(注：ORR代表客观缓解率，即肿瘤可见缩小30%以上的患者比率)
已批准√/正在审批乄
        Keytruda        Opdivo
恶黑        √27%        √32%
肺癌
鳞癌        √21%
要求患者PD-L1阳性        √19%
肺癌
非鳞癌                √19%
肾癌        /        √21.5%
霍奇金
淋巴瘤        ×53%        乄欧盟审批中
（I期87%）
头颈部
鳞癌        /        乄FDA审批中
（因疗效显著，提前结束III期临床）
临床试验中
        Keytruda        Opdivo
膀胱癌        27.6%        /
        罗氏PD-L1单抗MPDL3280A I期数据，ORR:34%，目前已开始III期临床
卵巢癌        11.5%
（PD-L1阳性患者）        /
        辉瑞PD-L1抑制剂Avelumab I期数据，ORR:14.7%，目前已开始III期临床
三阴
乳腺癌        18.5%
（PD-L1阳性患者）        /
胃癌        22.2%
（PD-L1阳性患者）        详见Part2
肝癌        /        19%
食管癌        30%
详见Part2       

Part2: 哪些指标能预测PD-1使用效果

除了具体的病种，每种疾病还可能有具体的指标预示患者是否能从PD-1中有更大的获益，如患者的PD-L1表达（阴阳性）、dMMR（基因错配修复缺陷）等。
注：（以下数据多为I期临床数据，并非是FDA批准的临床适用。ORR代表客观缓解率，即肿瘤可见缩小30%以上的患者比率。）

肺癌☟
目前，Opdivo和Keytruda都已通过FDA审批，用于治疗复发或者转移的晚期非小细胞肺癌。


•        Keytruda要求使用者是PD-L1阳性，客观缓解率为21%。

        Keytruda客观缓解率
PD-L1阳性        21%
PD-L1阴性        10%
•        Opdivo对PD-L1表达没有作要求，客观缓解率为19%。

胃癌☟
2015年美国临床肿瘤协会年会公布了39例PD-L1阳性患者使用Keytruda的情况，客观缓解率（ORR）为22.2%，没有PD-L1阴性的数据；

2015胃肠道肿瘤研讨会公布了59名Opdivo针对胃癌的临床结果：
PD-L1表达水平        Opdivo客观缓解率
PD-L1<1%        12%
PD-L1>1%        27%
PD-L1<5%        15%
PD-L1>5%        33%

结直肠癌&#9759;
结直肠癌患者使用PD-1时，建议事先检查自己是否为dMMR，它可以有效预测结直肠癌患者使用PD-1的效果。
2015年美国临床肿瘤协会年会公布默沙东Keytruda的一项临床试验：
分组        Keytruda客观缓解率
A组为dMMR患者        62%
B组为非dMMR患者        0%

但是PD-L1表达在结直肠癌患者这里不太灵光。2015年欧洲肿瘤内科学会公布了Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据，23名患者ORR仅为4.3%，这个小范本临床或许提示PD-L1阳性的结直肠癌患者不能从PD-1中获益。


食管癌&#9759;
食管癌的有效指标指向了PD-L1表达阳性，2015胃肠肿瘤研讨会数据显示在PD-L1阳性食管癌患者中：
Keytruda        Opdivo
食管鳞癌 29%
食管腺癌 40%        15.6%

非肠癌的消化道肿瘤&#9759;
2016胃肠道肿瘤研讨会还报道了Keytruda针对19位dMMR非肠癌消化道肿瘤患者的数据,其中包括4位壶腹部癌、4位胰腺癌、3位胆管癌、3位小肠癌和3位胃癌患者，经过5个多月的回访，总体反应率达到47%。


你想知道的dMMR
dMMR是基因错配修复缺陷（deficient-Mismatch Repair），目前临床试验结果显示它对消化道肿瘤患者有很强的提示作用。如何检查自己是否为dMMR患者呢？&#9759;

①第一种方法，可通过对肿瘤组织进行免疫组化检测，在国内的大型医院既可完成。患者的化验单上会显示MLH1、MSH2、PMS2、MSH6四个蛋白的阴阳性，结果判定简单来说就是：除非四个蛋白皆为阳性（+），其他情况皆为dMMR，具体情况如下。


MLH1        MSH2        PMS2        MSH6        定义
+        +        +        +         MMR
-        +        -        +        dMMR
+        +        -        +        dMMR
+        -        +        -        dMMR
+        +        +        -        dMMR
-        +        -        -        dMMR

②第二种方法，通过多重荧光PCR技术检查肿瘤组织中的MSI，即检测微卫星不稳定性。不稳定性若为高，即是dMMR。当你的MSI报告结果是MSI-H(高不稳定性），即是有dMMR。MSI也可以通过在国内的大型医院检测。


Part3:  PD-1用多久能停药

关于PD-1需要使用多久的问题，目前仍然没有定论。卡特使用Keytruda7个月后停用，至今肿瘤没有进一步发展，说明PD-1使用一段时间后是可以停药的。


但他作为美国前总统，身边自然不缺乏精湛的医疗资源做咨询。但作为我们普通民众，怎么能知道PD-1使用多久停药之后不复发呢？这个目前很难有标准答案，但是美国的一组临床试验数据可以给大家做个参考：


美国约翰霍普金斯总医院的Suzanne L. Topalian医生在JCO上发表了2008年11月-2012年1月使用PD-1抗体的107位晚期恶性黑色素瘤患者的随访数据：107位患者中有33位患者有明显的效果(肿瘤缩小>30%)。


而这33位患者中，有17人因为种种原因提前停药。对这17位患者的随访发现：其中12位患者停药以后，PD-1抗体的疗效继续保持了至少4个月，最长的已经超过了1年。


        其他类似的临床试验数据如下：
非小肺癌        18位提前停药患者中，9位疗效持续时间超过了9个月。
肾癌        5位提前停药患者中，3位疗效继续保持了至少11.3个月。

但大家也要知道，以上事例样本量很小，只有十几位，所以结论也只能供参考。具体到每位患者何时可以停药以及停药后的预后还需要在有经验的专家指导下尝试。

最新消息，美国PD-1生产商之一百时美Opdivo已经在申请欧盟霍奇金淋巴瘤的批准，这是PD-1首次冲击血液肿瘤。OpdivoI在I期临床试验高达87%的反应率数据相信一定能让更多的患者受益。

我们生活在美好的时代，新药物和新疗法让越来越多的癌症患者拥有越来越长的寿命和越来越高的生活质量，请大家一定满怀期望，迎接更大的突破。

参考文献
1..Lindor, N. M. et al. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing in phenotyping colorectal tumors. J. Clin. Oncol. 20, 1043-1048 (2002).
         2.http://www.fda.gov/NewsEvents/Ne ... ments/ucm465444.htm
3.http://news.bms.com/press-releas ... eatment-deliver-sig
4.http://meetinglibrary.asco.org/s ... %20Annual%20Meeting
5.http://news.bioon.com/article/66 ... mp;isappinstalled=0
6.Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti–Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer
7.http://www.nejm.org/doi/full/10. ... romsource=nelm&
8.http://www.biodiscover.com/news/politics/174225.html
9.http://news.bioon.com/article/6678092.html
10.http://www.bjcancer.org/Html/News/Articles/3590.html
11.http://sms.bjcancer.org/Html/News/Articles/3129.html
12.http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-80472_53.html
13.http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=dc974944041
14.http://global.onclive.com/confer ... sophageal-carcinoma

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... vta1bcZQINxPFmx6#rd