谁说肝癌没有新药？全部在这里了！

原创 2016-05-18 冬瓜 咚咚癌友圈

　　大家好，我是冬瓜君，咚咚肿瘤科的新成员，很高兴再次与各位咚友见面。我是一所国内著名专科肿瘤医院的主治医生，专注于各类实体肿瘤的分子靶向治疗和预后因素研究。上周我写了一篇针对肺癌患者靶向治疗之后进展的文章，受到不少咚友的欢迎：肺癌吃了靶向药，耐药以后怎么办?

　　今天给大家总结一下肝癌的靶向治疗药物的研究进展，希望能帮到一些患者，也希望大家多多留言。以后，我会写更多结合临床实践的科普文章，给大家答疑解惑。

　　肝癌死亡率非常高，大多情况下患者存活期为8个月，1和3年的生存率分别为20%和5%。不少肝癌患者在诊断时就发生了转移，或者有门脉癌栓，无法完全切除肿瘤，或者，即便是手术切除了肿瘤，但手术后很快就复发或发生了转移。这就说明肝癌在某种程度上其实是一种全身性的疾病，也说明了全身药物治疗的重要性。

　　遗憾的是，传统化疗对肝癌的疗效有效率很低，几乎没有超过20%。尚没有一种传统的化疗药物有确凿的证据表明能延长肝癌病人的生存期。原因之一在于肝癌本身对化疗药物比较不敏感，不像血液系统肿瘤那样对化疗药物敏感。原因之二是传统的化疗药物选择性差，只要是增生快的组织都容易受到化疗药物的损害。因此，很多患者在做完手术、介入、射频等一连串的有创治疗，复发或者疾病再次进展以后，都非常绝望，觉得自己没救了。但是，事实上，最近几年肝癌领域还是有不少重大突破的，涌现出了不少新药：

       一.索拉菲尼：唯一已经成功上市的靶向药
　　目前为止，索拉非尼仍是不能手术和远处转移晚期肝癌患者唯一取得肯定疗效的分子靶向治疗药物，已经在欧洲、美国和我国上市。Ⅲ期临床试验显示，索拉非尼对晚期的肝癌能够延长病人的生存期。其他的分子靶向药物，如针对癌细胞表皮生长因子受体的埃罗替尼以及针对肿瘤血管形成的血管内皮生长因子VEGF的单克隆抗体已经进入Ⅱ期临床试验，初步结果也显示对肝癌有效。

　　但是肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的网络系统,针对单一靶点往往不足以遏制肿瘤，需要联合不同作用途径和机制的药物多靶点治疗。比如索拉非尼联合抗血管形成药物(贝伐单抗、重组人血管内皮抑素及沙利度胺)或EGFR抑制剂(西妥昔单抗及尼妥珠单抗),或者索拉非尼联合化学治疗药物(氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、奥沙利铂+吉西他滨、奥沙利铂+卡培他滨等)治疗晚期肝癌。但是最佳用法、用量和疗程等还需要通过规范的临床研究明确。

　　举个例子，对于局部晚期的肝癌患者，采用索拉非尼与肝动脉常规化学治疗栓塞、药物洗脱微球栓塞或放疗等联合方案较好。

　　再举个例子，对于小肝癌患者，采用根治性手术治疗(肝切除术或局部消融术)后辅助索拉非尼可以预防肝癌复发。



       二.其他正在研究的靶向药：重点关注瑞戈非尼
总结一下，针对肝癌恶分子靶向药物研究主要有以下几类：

(1)血管生成抑制剂：
瑞戈非尼(regorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、布利伐尼(brivanib)、linifenib、Ienvadnib、ramucimmab、贝伐珠单抗(bevadzumab)、阿昔替尼(axhini)、cediranib，dovitinib、vandetanib、pazopanib、orantinib、nintedanib等。

(2)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：
埃罗替尼(eriotinib)、吉非替尼(gefitinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、lapatinib等;

(3)mTOR信号通路抑制剂：依维莫司(evaolimus)、temsirolimus，西罗莫司(sirolimus)等;

(4)C-Met抑制剂：tivantinib、cabozantinib、golvatimb，tetimb等;

(5)MEK抑制剂：selumetinib、BAY86-9766;

(6)RAS抑制剂：安卓健(Antroquinonol);

(7)胰岛素样生长因子(IGF)信号通路抑制剂：dxulumumab、OSI-906等;

(8)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂：resminostat、vorinostat、belinostat;

(9)其他靶向药物：m^jatumumab、tigatuzumab、tramelimumab、lenalidomide、bortezomib、bavituximab、dasatinib等。

以上所有的药物目前还在继续进行临床实验，或者部分临床实验效果不如索拉菲尼。对于上述的新药进行的临床研究结果主要有以下几点：

1、对索拉非尼一线治疗后病情进展的中晚期肝癌患者，II期临床试验表明瑞戈非尼的二线治疗有较好的安全性和抗肿瘤疗效。刚刚结束的全球多中心III期临床试验，又传来喜讯。据说，瑞戈非尼再次战胜了索拉菲尼，有望成为新一代的肝癌靶向药。具体的结果，将会在今年6月的美国临床肿瘤学大会上正式公布。届时，我们也会第一时间分享给大家。

2、舒尼替尼、linifenib、贝伐珠单抗+埃罗替尼等一线治疗晚期肝癌的III期临床试验未取得明显疗效。

3、布利伐尼III期临床试验结果显示其一线治疗晚期肝癌总体生存不优于索拉非尼，二线治疗也不能显著改善索拉非尼治疗后的晚期肝癌患者总体生存。

4、C-Met抑制剂tivantinib和cabozantinib对C-Met高表达的肝癌二线治疗的III期临床效果比较值得期待，结果还没有公布。有望为肝癌患者带来新的希望。



       三.不要忘了，还有神药PD-1抗体

　　最后，不要忘记，“PD-1抑制剂”。在施贵宝Opdivo(Nivolumab)的一项I/II期临床实验中已经证明nivolumab在进展期肝癌中安全有效。在这项临床研究中，75%的患者接受过全身治疗或者靶向治疗都失败了。走投无路的患者，选择参加了PD-1抗体的临床试验，接受每两周一次的nivolumab静脉治疗。

　　在最后42名可评价肝癌病人中，8名(19%)病人在接受nivolumab治疗后获得缓解(肿瘤缩小30%以上)。其中4名病人取得了12个月的持续缓解。一年的总生存率为62%。病情稳定的病人占48%，最长的可达17个月。而且，Nivolumab安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染的病人中也非常安全。这的确是个非常鼓舞人心的结果。

　　肝癌患者如果化疗失败，靶向药物治疗失败，疾病继续进展，而且自身的经济情况还不错，可以考虑PD-1单抗治疗。

　　注：以上观点不构成任何治疗建议，仅供参考。祝所有肿瘤患者早日康复。

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索拉非尼应该出了很久了吧