EGFR第三代TKI抑制剂——塔格瑞斯（9291）耐药的原因和策略

第三代EGFR TKI被寄予了厚望，主要的原因也是EGFR第一代抑制剂的主要耐药原因的T790M突变，2015年11月全球第一个第三代抑制剂塔格瑞斯获批，每个月的售价大概是8万元，这个药物在中国还在临床试验，尚未被中国食品和药品监督管理局批准，不过即便是批准也估计很少有人用得起，所以很多患者为了救命迫不得已使用非正版。塔格瑞斯是一个冉冉升起的明星，但是它还尚未在临床大规模应用，就已经发现了耐药机制，也就是还没有正式出征，就遇到了敌手。

第一个耐药的原因是C797S，也就是EGFR基因出现的另一个点突变，这张图可以很清晰地展示出几个常见的突变、药物、耐药的机制之间的逻辑。在只有19外显子缺失的情况下，可以使用一代药物、二代药物。当然也有临床试验直接使用三代药物塔格瑞斯。如果出现了T790M这一耐药突变，则使用第三代抑制剂，在这个过程如果患者又出现了C797S突变。这时就分两种情况，如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，也就是被称为顺式模式，则目前没有任何药物可以控制这种情况。这个情况也很好理解，如果是顺式模式，那就是一个转录的mRNA、翻译的蛋白携带着这两个突变，两个突变使得蛋白构型对于目前市面上任何的抑制剂不敏感。

还有一种情况是19外显子缺失突变的情况下，直接出现了C797S，那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂，如易瑞沙、特罗凯或凯美钠。因此这也说明为何T790M和C797S的反式构型可以用第一代和第三代联合用药的方式解决。归纳一下19缺失突变、T790M和C797S和靶向药物的关系：
如果同时有19缺失，C797S，可以使用一代。
如果同时有19缺失，T790M，使用三代。
如果三个突变都有，19缺失，T790M，C797S，要看T790M和C797S的构型，顺式还是反式 。

塔格瑞斯耐药的机制还有MET扩增，这个情况可以使用卡博替尼、INC280这些药物、克唑替尼。T790M丢失，这个情况就继续使用第一代TKI就行了。另外还有EGFR基因下游的KRAS突变，这个情况就该使用司美替尼、曲美替尼了。如果更糟糕，转变为小细胞肺癌、这个情况就该做化疗了。因此究竟是什么突变导致的耐药，其实不好直接猜的，如果有条件，最好还是做基因测序解决。

我只想知道9291耐药了吃什么

济宁三哥
大部分人9291耐药后会有几种选择：
1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。
2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。
3、联合V靶点的药，如：凡德他尼、阿西替尼
4、联合阿法替尼
5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合804或120。9291联合易特后有效的也不再少数。

结合上文读，更容易理解。