• 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help22

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

EGFR突变肺癌的靶向药物治疗

  [复制链接]
2680 7 1菲菲乐1 发表于 2015-10-14 18:12:10 |

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册

x
EGFR突变肺癌的靶向药物治疗
“菠萝,我母亲不吸烟,但是最近被诊断为肺癌晚期,测序发现有表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突变,易瑞沙是最好的药物么?进口的易瑞沙很贵,我们能使用国产药物么?如果对药物产生了抗性怎么办?”
最近收到好几个类似的问题,于是决定写这一篇也许有点枯燥的文章,但我相信这对中国近20万EGFR突变肺癌患者和家属来说是有意义的。本文主要回答下面几个问题:
•EGFR的突变有哪些?
肺癌检测出EGFR突变后有哪些药物可以选择?
国产的EGFR药物更便宜,但和进口的效果有差别吗?
如果出现了药物抗性怎么办?
什么是EGFR突变在过去20年开发出的诸多新型靶向治疗药物中,受益最大的癌症类型要算肺癌、白血病和恶性黑色素瘤。
肺癌的治疗已经率先进入了“半个性化”治疗的阶段,效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物(一线药物指患者使用的第一种药物,现在一般是化疗)。
肺癌患者根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”,约85%肺癌患者都是“非小细胞肺癌”。现在非小细胞肺癌患者或多或少都会做基因检测,来看看是否适用新型靶向药,而非小细胞肺癌中最常见且有针对性靶向药物的突变就是EGFR突变。
现在中国好一点的肿瘤医院都有能力进行EGFR突变检测。之所以推广这个检测,是因为临床上已经证实,如果癌症有EGFR突变,使用EGFR靶向药物比化疗要好很多。有一点我特别想强调:比较抗癌药物的效果,不仅仅要比较患者肿瘤缩小速度和存活时间,生活质量的比较也同样重要。靶向药物和免疫药物的副作用较小,相对化疗来说,在提高患者生活质量上有巨大的优势。
正常EGFR基因对控制多种细胞生长不可或缺,从它的名字——表皮生长因子受体——就可以猜出,它对表皮生长非常重要,如果没有EGFR信号,我们皮肤受伤后就无法正常愈合。但在通常情况下,EGFR的作用都是短期的,且受到严密控制,它在行使完功能,比如促进伤口愈合后,就会被关闭。
类似官员级别越高越容易腐败,基因越重要就越容易被癌细胞利用。在肺癌中,EGFR就不幸中招,由于种种原因产生突变,导致它不能被关闭,开始无休止地刺激细胞生长,最终导致癌症发生,乃至转移。
什么患者容易有EGFR突变
在肺癌中,EGFR突变率和人种有直接关系,美国的研究发现白人中大概为20%,而亚裔中则是30%。去年的一项最新研究通过对1482个亚洲肺癌患者测序后发现,居然有高达51.4%的亚洲非小细胞肺腺癌患者有EGFR突变!
肺癌中有EGFR突变的主流人群:亚裔、女性、中年、无吸烟史、非小细胞腺癌。当然这不是绝对的,只是说存在EGFR突变亚裔比其他族裔的比例高、女性比男性比例高、中青年比老年比例高、不吸烟的比吸烟的比例高、非小细胞腺癌比其他肺癌比例高。吸烟肺癌患者中的EGFR突变比例相对较低。
中国不吸烟的中年妇女肺癌患者中为什么会有这么高的EGFR突变率仍然是科学上的一个谜,目前也没有特别让人信服的解释。有人猜测和中国妇女长期在厨房做饭吸入油烟有关,也有人觉得是
人种遗传因素。不管如何,这算是不幸中的万幸,因为更多的中国人能从EGFR新药中获益,我常开玩笑说外国药厂意外地为中国人研究了一个新药。
第一代靶向药物能治疗哪些EGFR突变
EGFR的突变并不完全一样,而是有几十种亚型,但最主要是两种:第一种是L858R,也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R,第二种是“19号外显子缺失”,也就是EGFR蛋白中负责抑制它活性一部分被切掉了。这两种突变占到所有肺癌EGFR突变的90%左右,因此如果患者被诊断为EGFR突变肺癌,那多半就是这两种突变之一。
大家拿到检测结果的时候,如果看到是EGFR突变,请留意一下是哪一类突变,因为如果不是这两大类突变,下面讲的靶向药物可能无效。但是万一是那10%中少见的突变(比如18号外显子或20号外显子突变),也不要绝望,还是有药物可以使用的。
如果患者确实被诊断为这两种主流EGFR突变,那就是使用第一代的EGFR靶向药物的最佳人选。最有名的第一代针对EGFR的靶向药是易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)。这两个药功能非常像,对两种主要的EGFR突变效果类似,没有哪个更好的问题。易瑞沙在中国用得多,很大原因是因为它在中国首先上市。目前,易瑞沙在亚洲和欧洲用得多,特罗凯在美国用得多。
这两种药的临床副作用也非常相似,主要是皮疹、腹泻和无食欲,这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白,也能抑制正常细胞的EGFR功能。前面我提到了正常EGFR对表皮生长功能非常重要,因此EGFR药物使用后产生皮疹是预想得到的。这也不一定全是坏事,因为皮疹的出现是临床医生用来确认药物已经起效的最简单、直接的标志。
国产药和进口药有差别吗
和多数抗癌药物一样,进口药比如易瑞沙和特罗凯都非常贵,每个月需要1万元人民币左右。因此中国政府和企业也一直努力开发国产的EGFR靶向药物。2011年浙江贝达药业开发的EGFR靶向药物凯美纳(埃克替尼)顶着光环在中国上市,号称第一个中国自己做出来的小分子靶向抗癌药物。
从纯科学角度来看,凯美纳并不算100%原创,它和进口的特罗凯长得非常像(见下图),这其实是找到了外国药厂专利保护的一个漏洞。大药厂的老总眼泪在飞,他们的专利律师肯定被扣奖金了。
进口特罗凯和国产凯美纳,看出差异有多小了吗?
对中国的患者来说,凯美纳的出现是100%的好事,第一,它比进口药便宜不少,同时带动了进口药物的降价;第二,因为它不算完全原创,而是进口药的“近亲”,因此它的疗效和副作用都和进口药非常一致,这避免了很多临床风险。
坦白说,如果真是完全不同的药,又没有在国外临床测试的数据,那反而更值得担心。凯美纳在中国顺利完成了3期临床实验,其参照组不是化疗,而是进口易瑞沙,足见其信心。实验结果也确实证明凯美纳和易瑞沙疗效没有区别。所以如果医生推荐,大家可以放心地使用国产EGFR靶向药物凯美纳。
抗癌新药研发是特别困难的事情,只要能合法地让更多患者用上新药,大家应该强烈支持中国本土制药企业。我以前写文章批评中国的乱象比较多,有人说我被美国人洗脑了。唉,其实我有一颗中国心,说起来都是泪。
出现抗药性了怎么办
第一代的靶向药物,虽然疗效显著,但无论是易瑞沙、特罗凯还是凯美纳,很多患者都会在使用药物1年左右出现抗药性,肿瘤可能开始反弹,这个时候怎么办呢?
每个患者对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同,但是超过一半的患者是因为EGFR基因又产生了一个新的突变:T790M,就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M,这个突变直接导致第一代药物失效。
于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂,代表产品是阿伐替尼(Afatinib),它不仅和第一代药物一样,能抑制两种主流EGFR突变,
同时还能抑制新的T790M突变。可惜第二代药物在临床上的效果令人失望,主要原因是第二代药物虽然抑制新蛋白突变能力更强,它抑制正常EGFR的能力也比第一代药物更强,因此出现的副作用也更严重,这导致给患者使用药物达不到最佳的剂量和频率。
由于剂量比理想状态低,因此对肿瘤的抑制作用有限。这就是我以前文章提到的药物“治疗指数”偏低:一个抗癌药物的好坏不仅仅看它杀死癌细胞的能力如何,也要看它影响正常细胞的能力,这两个特性差异越大越好,化疗药物一般两者都高,各种垃圾保健品两者都低,因此都不理想。
失败是成功之母,药厂并没有放弃,因为我们在这个过程中意识到,要开发更好的EGFR靶向药物,必须要找到能抑制新的T790M突变且不影响正常EGFR的抑制剂。明确目标后,大药厂的第三代EGFR的研发竞赛就轰轰烈烈地开始了。
目前第三代EGFR靶向药物还没有被FDA批准上市,但有几个已经在临床实验最终阶段,代表药物是Clovis公司的CO1686、阿斯利康的AZD9291和诺华的EGF816(药物上市前一般都只有代号,没有名字)。这几个三代药物在临床上都对由于T790M突变而对一代药物产生抗性的肺癌患者有不错的疗效,同时因为第三代药物不再影响正常的EGFR基因功能,皮疹和腹泻等副作用都大大减少,患者生活质量进一步提高。
由于效果明显,第三代EGFR抑制剂应该会在2015年被FDA批准,用于对易瑞沙等药物产生抗性的患者。另外,由于第三代药物和第一代药物一样能够抑制主流EGFR突变(L858R和19号外显子缺失),从长远来看,第三代药物有可能会取代易瑞沙,成为治疗EGFR突变肺癌的一线药物。目前临床实验正在比较直接使用三代药物和先使用一代药物再使用三代药物哪种效果更好。
写在最后
和20年前相比,格列卫、易瑞沙等抗癌靶向药物不仅明显延长了很多癌症患者的生命,同时由于副作用小、可以口服,极大改变了患者的生活质量。癌症很难治愈,因为它不断进化,不断对靶向药物产生抗药性,科学家都在很努力地理解这种进化,并试图找到它的弱点来开发新药物。虽然开发抗癌新药过程中有很多挫折,但整个领域明显是在进步的,新的靶向药物和免疫药物都给我们带来了很大的希望。如果你不幸得了癌症,请不要灰心,如果你对药物产生了抗性,也不要放弃,不仅因为乐观的心态是增强免疫系统对抗癌症的利器,同时,我们正在为之奋斗的下一个药物也许就能治好你!
(贾咏参与本文写作)
ALK突变肺癌的靶向药物治疗
肺癌在中国和世界上都是致死人数最多的癌症,仅2010年,中国就有60万新增肺癌患者,同一年有近49万人因为肺癌而去世。更糟糕的是,由于平均寿命增加和各种污染加剧,中国肺癌患者的数量还会持续上升。从传统病理学上,肺癌按细胞形态可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中小细胞肺癌占15%,非小细胞肺癌占85%。
非小细胞肺癌中又分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。最常见的非小细胞肺癌是腺癌,患者里面有吸烟的也有不吸烟的,而鳞癌则几乎是吸烟者的专利,大细胞癌则包括了所有无法归到腺癌和鳞癌的其他非小细胞肺癌。从这一系列的“小细胞”、“非小细胞”、“大细胞”就能看出这种分类是完全基于眼睛观察的传统方法,从某种意义上有点落后。
在过去的20年,科学家对肺癌的理解增进了很多,尤其是在肺癌发生的分子机制上面。我们现在知道很多肺癌都带有特定的基因突变,这些突变就是这种癌症的标志,因此肺癌的分类慢慢地从纯形态学分类转为了基因特征(分子)和形态学(病理)混合分类。
对于药物开发来说,由于这些基因突变对癌症的发生和发展至关重要,如果我们能开发药物来抑制这些突变,我们就有能给患者带来更有效、副作用更小的治疗方式,这就是靶向药物,肺癌中最常见且有靶向药物的基因突变就是EGFR和ALK。
ALK基因平时在成年人肺部是沉默的,并不表达或者起作用。但由于种种原因,有时候ALK会发生突变而被激活,变成一个刺激肺部细胞生长的致癌基因。在中国人的肺癌中,3%~8%有ALK突变。和EGFR很类似,ALK突变在不吸烟患者中比例要大很多,10%~15%的不吸烟肺癌患者有ALK突变。
那怎么才能知道患者是否是ALK突变呢?
需要取肿瘤样品(手术切除样品或穿刺活检)进行基因检测。3种主流检测ALK突变的手段:荧光原位杂交(FISH)、聚合酶链式反应(PCR)和免疫组化(IHC)。中国的大型肿瘤医院都在和检测公司合作,开展各类ALK突变检测,这3种手段各有利弊,准确率都不是100%,最好能用两种以上方法确认。
对于癌症的基因检测,目的不是为了知道基因突变,而是知道突变后能指导使用不同的靶向药物,这才是基因检测的临床价值。中国的基因检测市场鱼龙混杂,经常有很贵的癌症基因检测套餐,一下能测几百上千个基因,但事实上绝大多数基因突变对治疗是毫无意义的,因此没有任何价值,完全是花冤枉钱。
在中国,患者一旦确认是ALK突变,应该会使用辉瑞的第一代ALK突变抑制剂“克唑替尼”(Crizotinib),它2011年在美国上市,2013年在中国上市,专门用于治疗ALK突变的肺癌。很多抗癌新药从美国到中国都有2~5年的滞后期。在针对新诊断肺癌患者
(没有其他药物治疗过的)的3期临床实验中,克唑替尼对74%的ALK突变肺癌患者有效,84%的患者存活时间超过1年。更重要的是,对已经进行过化疗,并且肿瘤已经对化疗产生抗性的肺癌患者中,如果确认ALK突变,仍然有65%的患者对克唑替尼响应,作为参照,如果继续使用化疗,则只有20%的患者获益。
不幸的是,和很多靶向药物一样,很多患者会在一年后对克唑替尼产生抗性,这时怎么办?
和其他靶向药物中采取的策略一样,药厂开发了新的针对一代ALK靶向药物抗性癌症的二代ALK药物,去年诺华和罗氏的二代的ALK抑制剂分别在美国和日本被批准上市,给ALK突变癌症患者带来了新希望。
诺华的药物Ceritinib于2014年4月在美国首先上市,根据临床数据,它既可以作为一线药物用于治疗ALK突变的新肺癌患者,也可以作为二线药物用于治疗已经对克唑替尼产生抗性的患者。在克唑替尼抗性的患者里面,大约有50%对Ceritinib仍然有响应。
这个药物现在正在中国申请进行临床实验,暂时还没有卖。如果患者有ALK突变,已经使用了克唑替尼,但没有反应,或者曾经有反应,现在有了抗性,那Ceritinib将是你最好的选择之一。另外,Ceritinib也可以考虑作为一线药物,因为它的效果和克唑替尼相当,甚至要好一些。
罗氏和日本中外制药联合开发的ALK二代药物Alectinib2014年在日本经过2期临床实验后,因为结果很好,没有做3期临床就直接上市了,它在美国的上市也是指日可待。Alectinib目前正在全球其他国家做大规模临床实验(clinicaltrials代号NCT02075840),但是在中国似乎只有台湾地区才有,但无论如何,这至少离中国患者稍微近了一点。这个实验的参照组是克唑替尼,充分显示了药厂的信心。
目前已经公布的结果表明,针对克唑替尼抗性的ALK突变患者,诺华的Ceritinib和罗氏的Alectinib效果是类似的,大家如果能买到其中一个,应该都可以。
小结
由于在中国第二代ALK抑制剂还没有进入临床实验,我们只能根据美国和日本的临床实验数据来分析中国患者的选择。对于新诊断的ALK突变肺癌,克唑替尼应该考虑作为一线治疗药物。当患者产生抗性后,则根据购买药物的可能性,考虑使用Ceritinib或Alectinib作为二线药物。
如果对二代ALK药物再次出现抗性,则考虑使用化疗或其他实验类药物,比如免疫治疗。另外一种可能的方案是先进行化疗,然后再用克唑替尼作为二线药物,产生抗性后再用Ceritinib或Alectinib作为三线药物。普遍来说,这样的治疗方式至少会给患者平均带来2年的临床缓解。
(李南欣参与本文写作)
肺癌中的新型免疫疗法
最近在癌症治疗领域最大的新闻当属这一条“:2015年1月11日,施贵宝的免疫疗法药物Opdivo治疗鳞状肺癌的3期临床实验被提前终止。”
这是什么意思?
抗癌药物临床实验按照先后顺序分为1、2、3期。1期为药物安全性测试(贵!),2期是小规模患者中药物有效性测试(很贵!),3期是大规模患者群体中药物有效性测试(超级贵!)。
药物进入3期临床实验,意味着药厂已经完成了1期、2期临床实验,也意味着药厂已经投入了上亿资金,因此提前终止3期实验只有两种极端情况:
•悲剧,新药出现严重安全问题或者临床结果惨不忍睹,不值得再浪费钱;
•喜剧,新药疗效远优于对照组,因此再把患者放到对照组是不人道的行为,同时早点结束实验药厂也可以早点开始赚钱。
这次是喜剧:“在该临床实验中,直接比较了Opdivo和标准化疗药物多西他赛对晚期鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性。在实验进行到一半的时候,独立的数据监测委员会发现免疫治疗新药组的患者生存期显著优于化疗药物对照组,因此施贵宝决定终止该临床实验!”
也就是说,由于免疫疗法药物在鳞状肺癌患者中的效果和副作用都远比现在使用的化疗药物优越,公司迫不及待停止实验,立刻上市卖钱!更让人震惊的是,施贵宝的上报材料交到FDA那里后,仅仅3个工作日就被批准上市,创造了FDA历史上审批最快纪录(一般需要好几个月)。FDA给出的原因就是:“患者等不起!”
这个药物的成功,不仅对制药公司是重大利好消息,也给广大肺癌患者,尤其是吸烟肺癌患者带来了新的希望。
吸烟者超过肺癌患者总数的80%,但目前并没有很好的靶向药物用于治疗,因此多数患者都只能依靠“手术+化疗+放疗”的常规三件套来治疗,副作用大、生活质量比较低。同时由于吸烟肺癌的基因组紊乱、突变多、很容易对药物产生抗性,因此吸烟肺癌患者的治疗效果一直不好。
化疗、放疗和靶向治疗都不好使,怎么办?
谢天谢地,现在癌症免疫疗法闪亮登场了。
就像上面新闻表明的,免疫疗法对一部分吸烟肺癌患者的疗效远超以往任何药物!目前证明有效的新型癌症免疫疗法有两大类:
•药物疗法,主要是“免疫检验点抑制剂”,比如现在如日中天的Opdivo和Keytruda;
•细胞和基因疗法,比如CAR-T等。
这两种免疫疗法从作用机制、使用方法和针对的癌症种类都非常不同,药物疗法目前对某些实体肿瘤(黑色素瘤、肺癌、肾癌等)效果不错,而细胞疗法则主要在某些血液癌症里面效果明显。第N遍强调国内泛滥的所谓免疫(生物)疗法,比如DC-CIK,是无效的。
2014年是癌症免疫治疗的暴发年,Opdivo和Keytruda这两个新型“免疫检验点抑制剂”药物在美国和日本被批准用于治疗最恶性的黑色素瘤,2015年初又有了它们对肺癌治疗效果良好的消息。CAR-T疗法虽然还没上市,但临床实验中对急性淋巴性白血病和部分B细胞淋巴癌显示出惊人的效果。由于中国对进口药物的监管,这些药物几年内都没法在中国买到,但幸运的是,中国国产的“免疫检验点抑制剂”2015年会进入临床实验,而国产CAR-T也已经在个别医院进行临床实验。
肺癌中的免疫疗法
针对肺癌的免疫疗法目前确定有效的是第一类:“免疫检验点抑制剂”。据我所知,目前还没有公司开发出对肺癌有效的CAR-T疗法(不是不想,而是没找到好办法),以下文中提到“免疫疗法”,都特指“免疫检验点抑制剂”。
免疫治疗在肺癌中的成功毋庸置疑,但是这和吸烟有什么关系呢?
大家要注意Opdivo这个成功的临床实验不是针对所有的肺癌,而是针对一种特定亚型:晚期鳞状非小细胞肺癌。而这种亚型最大的特点就是和吸烟密切相关,绝大多数晚期鳞状肺癌患者都有长期吸烟史。
为什么药厂选择了和吸烟相关的鳞状肺癌做实验?
我觉得有两个主要原因:第一是因为鳞状肺癌几乎没有新药可用,是个巨大的空白市场;第二则是药厂已经知道或者猜想到了吸烟相关鳞状肺癌对免疫治疗的反应会很好。
这又是为何?为什么吸烟导致的肺癌对免疫治疗的反应良好?
这就要提到另外一件震动了科学界和医学界的事:2014年底,几乎同时,3篇《自然》、1篇《新英格兰医学杂志》的顶级研究文章发表,从不同角度证明了目前的免疫疗法对突变基因数量多的癌症效果更好。
菠萝的第一反应就是:这是给吸烟肺癌患者最好的新年礼物!
还记得我前面说的吸烟肺癌基因乱七八糟,因此传统治疗对吸烟患者效果远低于不吸烟患者吧?!但对免疫疗法来说,临床实验
效果却不是这样:免疫治疗对吸烟患者的效果并不比不吸烟的差,甚至更好。
这几篇论文就是详尽地描述了这个现象,并提出了解释:基因突变数目越多,免疫细胞识别肿瘤的可能性越大,免疫治疗效果就可能更好。吸烟肺癌患者中大量的基因突变虽然导致他们对化疗和靶向治疗反应不佳,但却意外增加了免疫疗法起作用的机会。
所谓柳暗花明又一村,虽然过去10年的靶向药物大爆炸中,吸烟肺癌患者获益很少,但在未来10年的免疫药物浪潮中,这些患者很可能成为受益最大的人群之一。
由于患有科学家强迫症,最后我还是想啰嗦两句:
第一,目前免疫疗法只对20%左右肺癌患者有效,无论患者是否吸烟都是如此。为什么对80%的患者无效,我们还不清楚。科学家们还在研究更多的免疫药物,相信以后能有更多患者从新疗法中获益。
第二,我仍然旗帜鲜明地号召大家戒烟!免疫疗法能治疗一部分以往几乎无药可治的吸烟肺癌患者,这是应该感到高兴的事情,但吸烟肺癌患者抗药性更强的这个本质特征仍然存在。免疫疗法很新,新到我们对它的抗药性理解还不够,理论上来说吸烟肺癌仍然可能会更快出现抗药性。
还是那句话,为了不得肺癌,请不要吸烟;为了得了肺癌比较好治,请不要吸烟

7条精彩回复,最后回复于 2017-5-13 15:28

累计签到:1 天
连续签到:1 天
[LV.1]初来乍到
世界那么大  初中一年级 发表于 2015-10-14 23:13:11 | 显示全部楼层 来自: 福建福州
很好的文章,收藏了,谢谢

举报 使用道具

回复 支持 1 反对 0
累计签到:57 天
连续签到:1 天
[LV.5]普通爱粉
wjm1313  大学四年级 发表于 2015-10-19 16:32:09 | 显示全部楼层 来自: 上海浦东新区
收藏了,谢谢
橘子炼  初中二年级 发表于 2016-8-31 15:05:44 | 显示全部楼层 来自: 江苏南京
简单易懂,豁然开朗,谢谢!
leaff  小学四年级 发表于 2016-9-5 16:46:09 | 显示全部楼层 来自: 浙江
好文章,终于知道麟癌的治疗方法了
fmft  初中一年级 发表于 2016-11-6 22:51:36 | 显示全部楼层 来自: 北京海淀
收藏了!!!

举报 使用道具

回复
累计签到:1 天
连续签到:1 天
[LV.1]初来乍到
让生活充满爱  大学一年级 发表于 2016-12-30 12:02:02 | 显示全部楼层 来自: 天津
谢谢  学习了
无愧  小学五年级 发表于 2017-5-13 15:28:47 | 显示全部楼层 来自: 河北保定
谢谢分享,学习了

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表