ALK抑制剂比较8 v- v& y M! H
1、基本信息
7 N; w4 p; T5 g% F% i药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
- y; s8 j( e U2 D) |$ l% lCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市8 n& q i' s9 K* R
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
2 w2 l5 Z1 D* Q4 F7 b* NCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
7 F- J# b( o) SAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
}/ b3 L; ]- m, v5 ~PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
' j% W+ X2 G/ c( K L3 |+ L2、有效率比较2 v) N' r) ?7 T4 F8 h9 j
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力( Z9 {6 q+ k/ F) e7 l: j: k2 u
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
! h+ Q$ }( s Y9 M5 {( R61%（N= 190） 9.8月0 h& _ i4 E6 l" f# n7 I8 X4 t
11.2月 无: A* Y @: s E- r
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强. x1 p, ~- X8 E
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
+ @, D, [* L5 U" C% j: q: CAlectinib/CH5424802 ALK阳性
. W* u. G6 O/ ?) B( U! ]Crizotinib耐药
E( T6 @$ z; Q3 v7 O; [9 ACrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
7 W% L' Q$ ^% J- J% u. }, T' ~, T54.5%（N= 47）
8 ~0 l2 a6 K9 E. I7 V2 H59.5%（N= 37） 12月2 B/ a' h9 G" ?+ o! j g4 a
>4月
/ D% t2 _6 Q" q0 y7 a; t% Q6 Q5月 强
7 g' ^ i' i4 u5 DPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强+ a. \5 V+ H* R4 K. c- l
注：
4 Z2 p) J) G6 k! V/ p% M# J一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/7 e* k- @" L: d! _9 v
) g; t V z& w* I
' A7 O7 S2 E4 A& X+ } h- f; y# ^2 ]7 f, Y' y! A. z
& V$ D' i) i% d9 J0 }+ P( M D9 B8 w3 R* {7 S) ?
4 ?- W& H/ }# }# e& X& c; M8 C+ H' s
9 q! E1 Z% J M, |! c# D; X/ {
3、副作用比较3 q+ o8 M8 ]9 I
（1）Crizotinib/克唑替尼, ^- K; R, o" [
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。0 b$ Q- @- ^+ ?" e0 Y" I
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。 e, w0 p2 J# E6 W' w
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。( I6 E; p+ x& \! B
（2）AP261137 J% D6 {/ O0 }4 Q- e1 U
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
" ~% J, r6 Q$ C* c 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
P) P6 Y) U! ?1 v" B26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
- r8 H% T1 i9 L: H( a7 h（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
9 l6 d- P3 h0 w" D/ D' \# g/ _% r 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
2 J" |4 Y5 m; e; B0 W6 M4 Z6 E 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
# E# b8 B* j* u" k+ A/ x; C% ` 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。& ~% @% \$ O1 O( I; _0 d4 ^* \" W
（4）Alectinib/CH54248029 j* ^( R0 T/ H4 W; `5 Y1 }- z
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。; M& ]% j1 \# j4 G& v1 ?: D) U+ @2 f
（5）PF-06463922
' K7 Y$ C5 u# K2 N n) D 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。- W i* q% W. e
4、ALK耐药情况
% S" M' M5 t6 g q$ g( I
+ |( P0 x& ]/ u: Q" G7 M0 m0 K! a+ `% U! _; i+ t! e
& }0 {9 q' c8 Q7 V( h
2 _# F8 L% e! z9 [- y) U3 |" I2 P4 O6 R' v1 s- E( r
5 H& |' C+ T* y
2 R9 Z3 I+ ^) \: _) E) s
' {# @) M% z9 e8 M9 z, d: D8 d
5、靶点比较
- Z/ b/ _1 o$ S1 [# k; Q
; k8 G' j' S( KALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922: J* b* s0 U- r) @0 d" D! O
L1196M（最常见） × √ √ √ √
& w \! @9 I, J* c( ]& G" D' [G1269A（较常见） × √ √ √ √
) X8 u9 h6 x: @4 ~. f1 iS1206Y × √ √ √ √' X6 G+ w1 a& @% H9 ~
G1202R × √ × × √
% k6 q- D4 S1 x7 J- v1151Tins × × × √ √
$ a9 C+ `2 v0 D1 q! s& lL1152R × √ × √ √
( |( |/ y% J" R- a/ P5 ZC1156Y × √ √ √ √
' Q- R+ P% ^ f- PF1174L √ √ √ √ √
/ K/ \7 O+ ^2 U7 W% eI1171T × √ √ × 缺数据' c4 f0 s# ^6 g! T5 R! W
V1180L × √ √ × 缺数据- h: Z7 ~6 Q4 T1 @
ROS1耐药
2 L J8 f" B9 X& P+ Z% tG2032R × × × √ √
) l$ J3 N( q- x! c' g$ \3 R
# P# Z: f# |( L7 i8 b5 U6 ~
# `0 Q# f! T. |5 S7 k! }6、使用顺序（仅供参考）
) }( t/ I l( f& \$ a d+ B, q5 R ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。1 d6 s9 z/ f+ H3 ]: n
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。5 \6 P; o+ r) O% B7 P) Y: V) L
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
- V* h0 ^& C! F" Y" }- s+ `4 b- F7、小结& _, L; Z3 F6 C% H: \3 i
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注 P) p7 D" m) Z/ J! j
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - % ^. X- Y5 d1 V0 D) A6 G
AP26113 **** **** ** ****
n. r6 a$ }& `1 i. q" C* s4 X yCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** * H6 m% |5 K- n2 a p
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** $ P1 k4 S2 h* ?' \' O! d; W
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证7 t* t6 b. V) K; W
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显身卡
