单药OR联合？解析EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗策略丨直播回顾

整理者：阿狸   

审核者：郑迪主任、鹰版

郑迪教授门诊：：

周二下午 上海市肺科医院（延庆路130号）门诊部

周四下午 上海市肺科医院总院（政民路507号）门诊部。

郑迪教授的视频号、抖音号、小红书号：肺科郑迪

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EGFR突变是不是最多见的突变类型？EGFR 19外显子缺失和21 L858R突变的患者占比大概是多少呢？

中国人群中已发现的驱动基因里面EGFR突变的人群是最多的，EGFR 19外显子缺失和21 L858R突变患者的占比以及治疗效果的差别一直都是有变化的，变化依赖于检测技术的更新迭代，早期检测技术不够敏感，EGFR 19和21突变的占比在60%和40%左右，因为EGFR 21 L858R的异质性相对来说比较高，会有一些低丰度的EGFR 21 L858R突变，早期检测技术不敏感低丰度的EGFR 21 L858R很难被检测出来，随着检测技术的提高，EGFR 19和21 L858R的占比越来越趋近于一致，现在占比分别是55%和45%，甚至50%和50%，检测技术灵敏度的提高对EGFR 21 L858R的检出有很大的影响。

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EGFR突变合并其他突变（比如TP53、RB1、MET扩增、HER2等）的患者，与单纯只有EGFR突变的患者，在使用靶向药的时候，有效率会有不同吗？展开讲讲，EGFR合并其他有靶向药的突变（比如MET扩增、HER2等）和EGFR合并其他没有靶向药的突变（如TP53、RB1等）的治疗方案分别应该怎么抉择？

随着现在大量使用NGS二代测序技术，除了会检测出驱动基因突变，还会检测出其他的基因突变，甚至抑癌基因比如TP53，合并TP53突变异质性比没有TP53的要高，异质性越高，靶向效果越差。

RB1往往预示着患者经过靶向治疗以后，后续出现耐药时，很有可能会出现组织类型转化的情况，比如转化成小细胞从而导致了耐药。

合并其他突变比如MET扩增、HER2等都反映出患者是多驱动的基因突变情况，采用单靶向药的效果相对于没有合并突变的患者显然要更差一些。

关于丰度问题，相应的专家做临床研究的时候对标本进行检测，然后回顾性的跟疗效进行分析，发现了一些相关性，丰度可以理解为纯度吧，丰度越高表示突变的纯度越高，接受相应的靶向药治疗的效果会更好，但是用丰度指导临床实践还是很有挑战性的，第一，基因检测技术一定要标准；第二，CUT OFF值也要设定，对于不同病人出现的相同丰度值，不意味着有同等的疗效（比如某突变在这个患者身上测出来5%，吃对应靶向药有效，在另一个患者测出来也是5%，可能这个患者吃对应靶向药就无效）。

基因检测存在两种异质性：一个是空间异质性，一个是时间异质性。空间异质性指的是检测标本从哪里取材的，不同部位的肿瘤病灶里面的基因突变的丰度可能不一样。时间异质性常见于外周血做基因检测，外周血的基因是从不同部位的肿瘤细胞中释放出来的，更能反映出患者整体的基因的丰度，但是肿瘤细胞释放出来的基因信号是动态变化的，入血以后也有半衰期（几分钟或者几小时都有）所以不同时间点的采血样本反映出来的基因丰度是不一样的。

综上所述，这么大的不确定性指导单一患者的治疗其实不太科学的，风险极高。

不同病人测出来的丰度值对应的疗效是不一致的，做研究的话可以通过大量样本数据得出结论比如T790M的丰度越高，三代靶向药效果越好，但是对单一病人来说，假设T790M测出来丰度是0.5%，三代药不一定就没效。

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EGFR患者的治疗首选就是靶向药，有没有什么情况下患者的一线治疗会选择别的方案？听说协和医院王教授做的一个临床是一线使用K药联合培美曲塞和铂类治疗EGFR 21突变合并PD-L1高表达的患者。

这个临床试验如果有效的话，一定要选择基因突变丰度比较低且PD-L1高表达的患者群体。这种治疗作为研究去探索是可以的，在临床实践中不同组织的基因突变检测以及PD-L1检测的质控可能不一样，所以临床实践中强烈不建议这么做。在有高度质控样本的小范围研究探索中，专家们会非常关心和照顾病人，是合理的。EGFR突变的患者还是秉承着“有靶打靶”的原则，靶向药起效很快。

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现在对于EGFR突变的患者，三代药基本都是优先推荐了，我们患者群里面还存在一些惯性思维，有一些疑问，有的患者使用奥希替尼三个月治疗效果一般，还能不能换成一代药？有没有三代药耐药后重新吃一代药有效的？从目前临床来看，一代药和二代药还有没有应用空间？针对EGFR19突变和21突变的治疗选择方面，您认为更适合使用几代药物呢？

国外的NCCN指南和国内的CSCO指南，无论对EGFR19突变还是21突变，优先还是选择三代靶向药物。从机制上讲，三代药对EGFR19突变和21突变来说本来就有更高的选择性，它是不可逆的结合，抑制作用更强；从一线使用原理上讲，与其使用一代药产生T790M不如一线使用三代靶向药阻止产生T790M，肿瘤细胞选择的路径一定是比较适合它发展的路径，一线用三代药阻断它的选择发展，让它的生存环境更恶劣，就必然争取到患者生存时间的延长。

临床研究尤其是FLAURA研究中看到，三代靶向药和吉非替尼的头对头的结果显示，PFS（无进展生存期）加倍延长，OS（总生存期）延长了近10个月，所以一线使用三代靶向药物患者的生存获益是最大的。

一代药是可逆性选择性抑制，而二代药是没有选择性的，只要是EGFR信号都会被阻断，导致正常细胞所使用的EGFR通道也会被阻断，肿瘤细胞经过的EGFR通道也会被阻断，也就带来更多的副作用（比如皮疹、腹泻等），三代靶向药耐药后使用二代药物利用的就是二代药的非选择性抑制的作用，能够看到一定的疗效，但是这样的疗效和疾病控制时间不是很长。三代药耐药后产生C797S反式突变对一代药物比较敏感，但是疾病控制时间也就几个月左右，最终也会变成C797S的順式突变导致耐药。

所以对于一代药和二代药可能没有太多的使用空间，除非患者不愿意选择其他治疗方案。

奥希替尼在一线的临床试验数据中，在亚裔的EGFR21突变的亚组分析中，用三代药取代一代药的数据并不是很好，虽然可能是统计学上没有看到很好的结果，但是并不代表三代药就比一代药更差，而且可以看到三代药的副作用比一代药更少，EGFR 21L858R突变用一代药还是会出现T790M，用三代药就不会出现T790M了，无论是从作用机制还是疗效上讲，三代药都是完胜一代药的。

没有看到特别好的统计学结果的原因有两方面，一方面是样本量没有按照亚组的样本量来计算，另一方面是，EGFR 21L858R的异质性比较高，现在的检测方法检测出来很多低丰度的L858R，而低丰度L858R无论是用一代药还是三代药，获益比例是比较少的，在这种情况下，如果样本量不够多的话是很难看出来一代药和三代药的效果在统计意义上的差异。

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目前国内一共有七款EGFR的三代药物，分别是奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼、利厄替尼。患者在选择三代药物的时候应该选择哪个药物呢？

它们的作用机制是一样的，都基于奥希替尼的结构来调整，因为奥希替尼有相对多的副作用，所以后续研发的时候调整了分子结构，减少了副作用。所以不认为它们在临床疗效上有很大的区别，它们的疗效是一致的，最大的区别在于副作用。

国内肺癌患者选择的时候要考虑两点，一点是医保报销，另一点是副作用比较小的。当然也要考虑适应症，这七款药物的适应症不完全一样，晚期的适应症都是一样的，有些批准了术后辅助靶向，有些没有批。总体来看国产三代药物会取代进口的奥希替尼。

                               
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图片来源：摄图网

关于同源康的药物TY-9591（奥希替尼的氘代改良药物），可能会有更好的通透性更好的浓度，但是它的作用机制没改变，依然是三代药物。现在所说的耐药指的是产生耐药机制导致的耐药，而不是当年一代药物因为药代动力学导致脑脊液浓度不够从而导致的耐药，所以TY-9591可能在临床上很难带来一个具体的优势，尤其是OS（总生存期）的优势。不过还需要等数据披露以后再详细讨论。

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关于靶向药加量的使用方法，像EGFR 21L858R突变使用双倍剂量的埃克替尼以期待获得与19Del一样的PFS，甚至三倍剂量的伏美替尼用于EGFR 20ins突变等，这些靶向药哪些可以加量服用？最多可以加到多少剂量？患者一般在什么情况下选择加量使用呢？

加量使用的概念在一代靶向药的时候就有了，因为一代药物的血脑通透性不强，存在因为药代动力学的原因导致药物在脑部的暴露浓度不够，需要加量使用。相对来说，三代药物的加量空间比一代药物要更大，三代药物的作用机制有更高的选择性，最大耐受剂量会更高，无论是奥希替尼还是伏美替尼、阿美替尼，在一期的爬坡临床试验中都没有看到剂量限制性毒性（DLT），奥希替尼剂量爬到了160mg，阿美替尼剂量设计的是0-240mg但是爬到了160mg没有看到剂量限制性毒性，伏美替尼是爬到了240mg没有看到剂量限制性毒性，这些药物从临床推荐剂量到可加倍的空间都是比较大的。

目前有看到奥希替尼加到160mg但是相对副作用比较大，像罕见靶点突变的患者有伏美替尼加到240mg的相对副作用也会多一些。

脑膜转移的治疗效果相对比较差，增加药物的暴露浓度能够短时间的控制病情，对于脑膜转移确实可以尝试三代靶向药的加量使用，因为没有四代药物针对耐药机制的解决方法，所以才会使用鞘注的同时联合伏美替尼加量，如果能够解决耐药机制的话可能就不需要加量了。

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EGFR患者一线治疗的时候是否考虑联合其他治疗手段，比如联合贝伐珠单抗这种A+T模式（贝伐+特罗凯）或者新的A+ T模式（贝伐+泰瑞沙）或者联合化疗等？像这种联合治疗会存在哪些获益和风险？对患者的年龄身体状态等要求高吗？

现在三代药物的治疗疗效已经到了瓶颈期，如何突破瓶颈，在没有更好的药物问世的情况下，就考虑研究采用联合治疗的方式。从临床研究的角度考虑，患者的基因突变有异质性，采用联合治疗来应对异质性；从临床实践的角度考虑，不是所有患者在一线治疗以后都有机会接受后线治疗，国外发达国家的患者中大概有30%的患者一线治疗失败以后到死亡没有接受任何治疗，有效的药物尽可能暴露时间越长，暴露的治疗方案越多，患者的生存时间会最大化，所以也就考虑把后线的治疗合并到一线治疗中进行联合治疗，最经典的就是FLAURA2的化疗联合奥希替尼，PFS有所延长但OS没有看到临床统计学获益。郑教授有信心给自己的患者指导一线治疗失败后的后续用药，所以郑教授不建议自己的患者一线进行奥希替尼联合化疗，单独三代药治疗的身体压力比较小甚至还可以上班，联合上化疗的话很有可能带来生活质量的下降，每三周一次住院化疗连续打二十多个月，会对患者的生活质量和社会功能带来很大的影响。但是要把联合治疗的背后逻辑讲清楚，如果专家可以对自己的患者的后线治疗进行很好的追随，或者患者能够听从和信任医生，三代药耐药以后及时接受后线的治疗，那就没有必要一线的时候把治疗手段都联合上。

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埃万妥单抗能否称为四代药物？今年埃万妥单抗联合培美曲塞卡铂的化疗可以用于一线治疗EGFR 20插入的非小细胞肺癌了，请郑教授介绍一下相关的数据。

前三代药物是根据基因的位点以及耐药方案定的一二三代药物，从这个逻辑上讲，四代药物应该是针对三代药物耐药基因比如C797S等有抑制作用，才会称为四代药物，而且是靶向型的抑制。埃万妥单抗是EGFR和MET的双特异性单抗，是大分子药物，对EGFR的抑制是不选择是否有EGFR突变的，所以严格意义上讲不能称之为第四代药物，但是能看到它对三代药物耐药后的研究数据，PFS有6个多月，目前对于三代药耐药后的国内外的标准指南还是化疗为主的联合治疗，更推荐化疗联合贝伐珠单抗。

埃万妥单抗联合拉泽替尼（国外的三代药药物）和奥希替尼做了头对头的临床试验比较，结果显示OS有统计学意义和临床意义的改善。看曲线OS要超过50个月，对照组是不到40个月，也就是总生存期延长了将近一年，原因就是它是EGFR和MET的双通道的抑制，MET是三代药物耐药后占比比较高的耐药机制，占比为20% -30%甚至到50%左右，一线使用埃万妥单抗就跟当年EGFR患者一线使用三代药物阻止T790M的产生是一样的，一线使用埃万妥单抗联合拉泽替尼可以阻止MET通路以及EGFR类似C797S的通路，埃万妥单抗联合拉泽替尼后在外周血耐药机制中发现无论是EGFR通路的耐药机制还是MET通路的耐药机制，占比要比单纯奥希替尼的显著下降，改变了耐药机制图谱。需要考虑的代价是，药物的价格和可及性，埃万妥单抗是需要输液的，输液反应的发生概率为60%左右，血栓发生概率为40%左右。所以认可它的OS获益，目前来看是疗效最好的方案，但具体到病人来说，需要考虑怎么避免出现副作用，还需要考虑怎么确定患者在没有使用三代药物之前一定会出现相应的耐药机制，比如MET通路，因为从机制上讲，埃万妥单抗获益的人群就是可能或者一定会出现MET通路导致耐药的人群，所以今后还需要更多更细的基线生物标志物的研究。目前从埃万妥单抗联合拉泽替尼的临床试验中的亚组分析的森林图看到，L858R是不获益的，获益的是EGFR19突变、女性、有脑转移的患者，那么是不是EGFR19突变的有脑转移的女性在接受三代药物治疗后会更高比例出现MET通路的改变呢？如果没有更好的办法去提前预测患者可能会出现MET改变，那么现在可能可以尝试采用临床特征的手段，判断可能会高度获益的病人去使用MARIPOSA这个方案，这仅仅是目前妥协的一个办法，具体的还需要今后更多的研究。

拉泽替尼是国外的me too三代药物，国内可以考虑使用埃万妥单抗联合国内三代药物进行治疗，疗效上应该差不多，但是副作用的发生可能会有差异。

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跟奥希替尼单药相比，奥希替尼联合赛沃替尼也显示了PFS获益，这种“靶靶联合”的治疗和埃万妥单抗联合拉泽替尼的治疗模式比，有什么区别呢？

埃万妥单抗联合拉泽替尼的研究不做筛选，奥希替尼联合赛沃替尼是做了筛选的，患者是有EGFR突变和MET通路的改变的，获益人群会更聚集一些。目前两个方案还没有头对头大三期的研究，药物研发时的设计机制和临床达成效果其实有很大的差别，毒副作用大的药物会限制药物的暴露时长，病人可能不能耐受从而过早停药，那么对OS会有影响。

埃万妥单抗对脑转移的获益看两个研究，一个是MARIPOSA研究（埃万妥单抗联合拉泽替尼）另一个是PAPILLON研究（埃万妥单抗联合化疗用于EGFR 20插的治疗）。一线埃万妥单抗联合化疗用于EGFR 20插的实验数据中，脑转移患者是没有获益的；埃万妥单抗联合拉泽替尼的实验数据中脑转移患者是获益的，也就是如果埃万妥单抗跟一个血脑通透性好的药物联合使用，会有协同作用，脑转移会获益。而EGFR20插是埃万妥单抗的优势人群，化疗不是脑转移的优选药物，所以它们的联合治疗中脑转移就没有获益。所以埃万妥单抗本身对脑转移的治疗没有特异性，它是否对脑转移有效取决于患者是什么样的人群以及它联合的药物是什么。比如针对EGFR19或者21突变，需要联合三代药物才能显示出对脑转移的优势。

埃万妥单抗皮下注射的药剂类型，相比于输液的药剂类型，输液反应的副作用没有了，但是血栓的副作用没有改善，为了预防血栓，实验中预先使用了一些抗凝的药物，确实降低了血栓的发生概率，大概降低了50%，但还是会有。埃万妥单抗在今后的临床实践中更多的挑战最主要的就是副作用的处理以及提前筛选出会因为出现MET和EGFR通路改变导致的耐药从而真正获益的人群。

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EGFR患者耐药后是否有必要进行PD-L1或者TROP2的相关检测，然后再评估是选择ADC 药物还是依沃西单抗？ADC药物和TROP2药物是否有可能进入一线治疗？

暂时不认为这两个药物可以进入一线治疗。EGFR野生患者中，国内外的研究中并没有看到TROP2高表达效果越好，原因比较复杂，第一，TROP2靶点的选择是否是肿瘤高表达正常组织低表达或者不表达的，靶点是否正确；第二，ADC药物本身的影响因素很多。目前看，EGFR靶向药物耐药后不需要检测TROP2的表达来选择芦康莎妥珠单抗。

依沃西双特异性单抗真正的优势人群依然是PD-L1高表达的人群，虽然批的适应症是不需要检测，但是临床试验中依沃西单抗的对手是单纯化疗，PFS是7.2个月，而在临床实践中用的更多的是化疗联合贝伐珠单抗，三代耐药后采用化疗联合贝伐珠单抗的PFS是8.3个月，从这个角度讲没有证据证明三代药耐药后采用依沃西单抗联合化疗会优于化疗联合贝伐珠单抗。

同样是三代药耐药的人群，从类似的VEGF和PD-L1的双特异性单抗，更好的表现来自于PD-L1高表达的人群，再基于EGFR野生人群的研究，也就是依沃西单抗和K药头对头的研究，它真正的优势人群还是PD-L1高表达的人群。所以对于EGFR三代药耐药后的患者，有条件的话，建议做个PD-L1的检测，如果是高表达那就选择化疗+依沃西单抗，如果没有条件，那就使用化疗联合贝伐珠单抗，目前这仍然是疗效最优的方案。

靶向治疗长生存的患者耐药后再测PD-L1，高表达的概率很低，大概是5% 左右。靶向药耐药后做PD-L1的检测，要看检测是否足够准确，PD-L1的检测不同试剂会有异质性的问题，再就是考虑高表达的判读差异，另外组织取材不同也会导致结果不同，但是目前可以获得什么证据都应该尝试，不能因为异质性就不尝试了。三代药耐药后出现的PD-L1高表达肯定是没有初治的野生型PD-L1高表达的治疗效果来得好，但是没有更好的选择了。

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EGFR患者是否可以通过三代药或者高强度联合用药把EGFR晚期的患者降期后进行手术治疗？

晚期分为局部晚期和远处转移的晚期，远处转移的晚期不在讨论范围内，那么局部晚期的患者进行降期不是新概念，化疗时代就已经在做了。

虽然证实在三期患者进行手术前的新辅助化疗，有阳性的OS结果，但是只有5%并不是很显著，目前降期治疗比较流行的是化疗联合免疫治疗，EGFR突变患者没有推广是因为无论国内外都尝试过靶向药的新辅助治疗，发现缩瘤很明显，而降期手术指的并不是单纯病灶的缩小而是术后对病灶和淋巴结的病理检测，判断是否有残存肿瘤细胞，如果仍然有残存，那只是在肿瘤大小上把分期中的T降低了（肿瘤分期TNM，局部晚期M是0，T和N有数字）同时N没有降期的话对生存影响并不是很大，而且靶向治疗的新辅助治疗的手术难度要比免疫新辅助治疗的难度要高，哪怕是化疗联合靶向影像上看病灶几乎没有了但是切下来病理检测依然有很多肿瘤细胞残留，也就意味着复发概率很高。

降期手术最根本关注的是能否带来复发概率的下降，也就是需要看这个药物到底是抑制肿瘤细胞呢还是完全清除肿瘤细胞，只有清除肿瘤细胞才能达到真正意义上的降期，才能真正降低复发概率。

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肿瘤标志物是否可以指导改变用药？

一般不会根据肿瘤标志物的高高低低来调整治疗方案，一定是根据影像学表现提示耐药了或者长大了再调整治疗方案。对于寡转移寡进展的患者，不要放弃局部治疗的机会，局部治疗的同时不要停止全身治疗。