乳腺癌新药申请上市！肿瘤患者治疗耐药延长生存期新希望

摘要

恩替诺特（entinostat）与西达本胺（国内已上市）都是HDAC抑制剂，今年初已在国内递交上市申请并获受理。
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恩替诺特为美国 Syndax制药开发，我国江苏亿腾景昂药业获得在中国大陆和几个亚洲国家和地区开发、销售恩替诺特的授权。国外恩替诺特联合依西美坦治疗内分泌治疗耐药乳腺癌的III期研究结果显示无法改善患者生存，因此Syndax制药不再向美国FDA递交上市申请。
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不过最近发表的一项III期研究显示恩替诺特联合依西美坦可改善内分泌治疗耐药中国乳腺癌患者的无进展生存期，但对CDK4/6抑制剂和氟维司群经治患者的疗效未有明确结论。
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HDAC抑制剂为什么能治疗乳腺癌？

. H$ Z; ]& E% `4 Z( z+ KHDAC是组蛋白去乙酰化酶的英文缩写，组蛋白通过修饰作用可以改变染色质构型，导致基因转录激活或者基因沉默，从而调控基因表达。而HDAC是组蛋白修饰过程中一类重要酶，催化或者调控组蛋白乙酰化。一般来说组蛋白乙酰化有利于激活基因转录，而组蛋白去乙酰化则相反，有利于基因失活沉默，简单来说就是基因起不起作用跟HDAC有关。那这跟乳腺癌有什么关系呢？
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在癌细胞中，HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，不利于特定基因的表达, 包括一些肿瘤抑制基因。此外HDAC的过度表达与雌激素受体（ER）表达不足和转录活性降低有关联，ER表达不足将降低肿瘤细胞对内分泌治疗敏感性。因此HDAC抑制剂通过减少过多的HDAC能诱导抑癌基因和促凋亡基因的转录活化，抑制肿瘤细胞生长，还能诱导ER表达，增加癌细胞对内分泌治疗的敏感性。

图一 HDAC抑制剂（HDACi）抗肿瘤原理

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恩替诺特国外折戟

8 ]6 i5 _0 E/ v* H/ @恩替诺特早在2013年9月就被美国FDA授予突破性疗法认定，这是基于一项名为ENCORE301的Ⅱ期研究，该研究结果显示，恩替诺特联合依西美坦可改善无CDK4/6抑制剂治疗史的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
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不过在美国和南非开展的恩替诺特III期临床研究却“翻了车”：这项名为E2112的研究结果显示，在非甾体芳香化酶抑制剂（如来曲唑，阿那曲唑）治疗耐药的HR阳性，HER2阴性患者中，恩替诺特+依西美坦与安慰剂+依西美坦的中位PFS（3.3 vs 3.1个月）和中位OS（23.4 vs21.7个月）无明显差异。

值得注意的是与II期的ENCORE301研究相比，III期的E2112研究入组患者中有30%左右的患者先前接受过CDK4/6抑制剂和/或氟维司群的治疗，这可能影响到恩替诺特疗效。
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由于E2112研究“翻了车”，Syndax制药不再向美国FDA递交乳腺癌适应症上市申请。

图二 E2112研究PFS曲线和OS曲线，蓝色为恩替诺特组，红色为安慰剂组

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恩替诺特中国研究入组患者

CDK4/6抑制剂使用比例低

) i! g" f! D9 v8 }2 J6 @3 J4 |2 Q虽然恩替诺特在美国翻了车，但另一种国产HDAC抑制剂西达本胺却成功杀入乳腺癌领域，在中国上市，这是不是人种的差异呢？恩替诺特在中国的开发和销售权益已经给了江苏亿腾景昂药业，而在中国，恩替诺特治疗乳腺癌的III期研究并未停止。

1 d: E% W# a7 p! [2 _! f, S2023年5月，Acta Pharmaceutica Sinica B期刊发表了恩替诺特联合依西美坦治疗中国HR阳性晚期乳腺癌患者的Ⅲ期研究。

: Z! K5 x1 I/ {, @9 B研究纳入在晚期或辅助治疗背景下接受至少一种内分泌治疗后疾病复发或进展的HR阳性乳腺癌患者，入组患者以2:1的比例被随机分配分别接受口服依西美坦+恩替诺特或依西美坦+安慰剂。绝经前或围绝经期患者需要同时接受戈舍瑞林治疗。

# L$ `& d# R% J5 k7 b* K) V  [# h# Z入组354例患者，中位年龄为52（范围：28~75）岁，222例（62.7%）患者为绝经后。值得注意的是既往分别有23例（6.5%）和92例（26.0%）患者使用CDK4/6抑制剂和氟维司群。既往因晚期疾病接受内分泌治疗的中位次数均为1次。

恩替诺特中国研究结果

显示可改善PFS，OS结果未成熟

0 ^! f$ N) V- N* T( X! n据截止日期为2021年5月4日，中位随访时间为15.7（0.4~24.0）个月，独立评审委员会（IRC）评估恩替诺特组的中位PFS为6.32个月，而安慰剂组为3.72个月。研究者评估恩替诺特组的中位PFS为5.76个月，安慰剂组为 4.05个月。
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分析时OS数据尚不成熟。恩替诺特组发生71例（30.2%）死亡，安慰剂组发生41例（34.5%）死亡事件。

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图三 中国研究PFS和OS曲线，A为IRC评估，B为研究者评估，C为OS曲线

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中国研究PFS亚组分析：

CDK4/6抑制剂和氟维司群

经治患者获益不明确

基于体能ECOG评分、内脏转移、晚期疾病治疗线、原发性内分泌抵抗、既往化疗的PFS亚组分析显示恩替诺特的获益与总体人群一致。先前接受过CDK4/6抑制剂的患者PFS获益也倾向于恩替诺特，但样本太少，置信区间很大（HR 0.58 [0.22，1.53]），难以获得明确的结论。而在先前接受过氟维司群治疗的患者中恩替诺特组和安慰剂组PFS无明显差异（HR 1.06[0.66,1.72]）。
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图四 PFS获益亚组分析，数据点偏左代表恩替诺特获益

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中国研究显示恩替诺特

缓解率优势不显著

9 F: J  I/ I% {基于IRC的评估，恩替诺特组的客观缓解率（ORR）为15.7%，安慰剂组为10.1%（P = 0.192），临床获益率分别为37.4%和32.8%（P = 0.413）。基于研究者评估，恩替诺特组的ORR为17.4%，安慰剂组为10.9%（P = 0.119），临床获益率分别为45.1%和31.9%（P = 0.022）。
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图五 IRC和研究者评估的ORR和临床获益率

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恩替诺特治疗需注意骨髓抑制

6 w# z; S* ]$ i$ w  o' `) U4 L安全性方面，恩替诺特组154例（65.5%）患者发生≥3级不良事件（AEs），安慰剂组发生23例（19.3%）。恩替诺特组最常见的≥3级治疗相关血液学AEs为中性粒细胞减少[103例（43.8%）]、血小板减少[20例（8.5%）]和白细胞减少[15例（6.4%）]，而最常见的 ≥ 3 例非血液学治疗相关 AE为天冬氨酸转氨酶升高 [6 例 (2.6%)]。

; D# Q, \/ g* C# Q* W( p恩替诺特组5例患者和安慰剂组1例患者发生了5级Aes（死亡），其中，研究者认为2例可能与恩替诺特治疗相关，混杂因素是癌症进展和伴随疾病（1例自身免疫性脑炎和1例发热性中性粒细胞减少），和1例确切原因未证实的死亡（可能与疾病进展相关）；其他2例死亡经研究者评估与恩替诺特治疗无关。

恩替诺特组和安慰剂组分别有 132 例 (56.2%) 和 8 例 (6.7%) 患者报告恩替诺特/安慰剂暂停用药或剂量减少。恩替诺特组中有 33 例 (14.0%) 参与者和安慰剂组有 6 例 (5.0%) 参与者因 AE 停用恩替诺特/安慰剂 。导致恩替诺特停药的 AE (≥1%) 包括：中性粒细胞减少症 (n = 22, 9.4 %  ) 、γ-谷氨酰转移酶升高 ( n  = 4, 1.7%) 和贫血 ( n = 3, 1.3%)。
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HDAC抑制剂到底行不行？

& ]6 f% \) q/ c7 h- `" A# v0 r$ y恩替诺特在国外研究E2112研究翻车，中国研究则改善PFS，原因可能是入组患者的差异。首先是人种差异，一项荟萃分析发现，亚洲乳腺癌患者的 HDAC1 过度表达与更好的 OS 之间存在相关性，但在欧洲人群中并未发现这种相关性，因此，HDAC在内分泌治疗抵抗中的作用在不同种族中可能有所不同。
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其次中国研究入组患者比较年轻（中位年龄53岁对63岁）。还有国外的E2112研究纳入了37.2%的CDK4/6抑制剂经治患者，而中国研究仅有6.4%。随着CDK4/6抑制剂纳入医保，中国晚期乳腺癌患者将多数接受过CDK4/6抑制剂治疗，那么HDAC抑制剂对这些患者是否有效仍是未知。

至于另一款国产HDAC抑制剂西达本胺，其III期研究ACE显示其相比安慰剂可延长PFS达3.6个月，但是ACE研究中只有约50%的患者先前接受过内分泌治疗，而且没有患者接受过CDK4/6抑制剂，因此ACE研究结果难以代表当下的临床现实。西达本胺的真实世界研究纳入了部分CDK4/6抑制剂经治患者，分析结果显示未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者PFS显著长于CDK4/6抑制剂经治患者（8.7 vs 4.2个月），提示CDK4/6抑制剂经治对HDAC抑制剂疗效的不利影响。

总结

, A7 K% Z7 }1 y+ n( v4 a一项中国的III期研究显示恩替诺特联合依西美坦治疗内分泌治疗耐药的HR阳性，HER2阴性晚期乳腺癌可改善PFS。这有助恩替诺特作为第二种用于乳腺癌治疗的HDAC抑制剂在中国上市，但是对CDK4/6和氟维司群经治患者的疗效不明确可能会限制这类药物的使用。

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