易瑞沙耐药后是先用4002还是先用9291

AZD9291和CO

2016-06-03  行走在理...
当年的一些帖子在这次风波中版主删了，其中的情况我简单介绍一下。

4002和1686其实是同样的科学家研制的。最初美国哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所研制出了WZ4002，起先是两个实验室合作找到，后来文章修改过程中又加进两个组。由于第一个实验室有药厂的经费，所以药厂坚持专利属他们，单位也支持药厂，结果就是打官司。于是专利不能申请，药也不能开展后续开发，所以4002仅进行了体外肿瘤细胞实验和老鼠实验，而没有进行人体临床实验。

或许药厂最终能打盈官司，但恐怕那时侯9291已经占领了市场。所以临急临忙，开发WZ4002的科学家重新开发了结构相似的CO-1686。

当年有病友和回到国内的研发者之一云教授见过一面，简单了解过4002的情况。我印象很深的是云教授对4002的评价——核心不会变化，已经很完善了。原计划后续的工作大概是靠改变晶型之类的来提高吸收效率，争取一天一粒就可以。

从4002和1686的分子结构看，核心应该没有多少改变。而1686仍要一天2次。

十分明显，原先开发4002的科学家显然没有那么多时间再弄出来一种比“很完善了”的4002更完善的新药。当主力球员不能上场的时候，教练通常会让替补球员上场。当初的研发，在合成过的无数个化学药物中，4002无疑是第一好的，所以才会被选出来。当第一好的因为专利纠纷不能上的话，自然就得替补上了。

实际当中1686也延续了4002的EGFR部分弱的特点，单药的话只能靠高剂量来提高EGFR部分的攻击力。而高剂量很可能会抑制IGFR使血糖升高。


易瑞沙的设计剂量偏低，耐药后即使抑制了T790M，通常EGFR部分的要求也会提高，尤其是在有远端转移的情况下。这大概是你们家“有3个月是WZ4002 165mg*2加每天一片易瑞沙的，效果不好，CEA持续升高”的原因。我估计你们家目前的EGFR部分至少要达到2天1片特、甚至每天1片特的程
AZD9291和CO

2016-06-03  行走在理...
先介绍一下基本情况：
我父亲2011年10月份查出中分化肺腺癌四期，双肺扩散。
开始做了6期长春瑞滨加顺铂的化疗，效果不理想，然后吃易瑞沙有效10个月后耐药，BIBW2992有效，PF00299804有效，不过这两个有效时间都较短，后吃WZ4002有效5个月后耐药，后又吃BIBW2992又有效，2个月效果不错，不过不知为何副作用比第一次吃大很多，然后换2次培美曲塞加顺铂，有效但不理想。之后改吃AZD9291，效果好10个月后耐药。耐药后换过易瑞沙，BIBW2992等均无法控制症状和CEA，无奈下改吃CO-1686，效果非常好。

基本情况介绍完了，说一下使用心得。这些只是针对我爸的情况，不一定放之四海而皆准。

BIBW2992对我爸效果挺好的，不过有效时间短，第二次使用皮疹非常严重，洗脸都能破皮。吃的是73毫克，加量副作用增加严重，效果没见提升。

PF00299804有效一个月后效果就不好了，没有第二次使用，想等之后有机会再次试用。

WZ4002，这个效果非常好，几乎没有副作用，不过有效时间再长些就好了，吃的是165毫克每天2次空腹。

AZD9291最开始吃的是80毫克每天，效果非常好，很快就没有了咳嗽的症状，看起来完全健康。害怕耐药快，所以该吃50毫克每天，但是马上效果就不好了，开始咳嗽并且CEA上升，考虑到憨豆叔的50毫克也没效果，我感觉50毫克可能对AZD9291来说量过于小了，不建议大家用这么小的量。之后改到80毫克每天，一直效果很好，10个月后耐药，有咳嗽症状，查论坛听病友建议后加量到100毫克、120毫克、180毫克，240毫克，持续了几个月的时间一直持续加量，但是效果非常不理想，根本控制不住病情。根据这个情况我觉得，AZD9291很可能耐药后加量是无效或者效果很不理想的，如果有病友耐药，可以直接从80毫克加到240毫克，看看是否有效，如果无效，那就是加量确实无效。不过AZD9291的副作用没有任何表现症状，所以一直加量，后来量太大，转氨酶达到正常值的5倍左右，停9291后吃了2周降酶药就降到正常值了，吃AZD9291时大家记得注意一下查肝功。

CO-1686， 开始吃300毫克每天，无效。后加量到300毫克每天两次，还是不理想，再后来改成600毫克一次，也不好，最后干脆按照600毫克每天2次的标准来（临床剂量625mg*2），结果效果非常好。只吃了3天症状就明显减轻，很快就不咳嗽了，和易瑞沙、WZ4002, AZD9291最开始时一样犀利，现在盼望的是也能有效10个月或者更长时间。

不过CO-1686按照这个剂量吃经济负担非常重，在此也想向各位病友打听更便宜的渠道，如果有病友知道请千万告知，万分感谢，吃的效果和心得我一定会及时和大家分享的。
如果有和我爸一样情况的病友也可以联系我，咱们一起想办法团购降低费用也很好，毕竟按照这个剂量吃经济压力太大了。
草根报告4：4002简介、适用人群及使用注意事项,与癌共舞,肺部分区

2016-06-03  行走在理...
草根报告4：4002简介、适用人群及使用注意事项

我家用4002已经得了7个月了，我也看过不少使用4002的病友家的病历，所以阶段性总结一下。

一、4002简介

对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高，但可惜的是都有耐药问题。

William Pao教授是世界著名的肺癌个体化治疗临床和基础研究专家，在肺癌基础研究领域卓有建树。2005年William Pao教授及同事发现，在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。

癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后，所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升，药物浓度不够后，就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者，所需要的药物浓度较低，耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯，也就多得几个月，有效时间明显短于之前的易瑞沙，就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。

针对T790M耐药机制，美国哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所研制出了4002。这个药最初是两个实验室合作找到，后来文章修改过程中又加进两个组。由于第一个实验室有药厂的经费，所以药厂坚持专利属他们，单位也支持药厂，结果就是打官司。于是专利不能申请，药也不能开展后续开发，所以仅进行了体外肿瘤细胞实验和老鼠实验，而没有进行人体临床实验。

由于专利纠纷，开发WZ4002的科学家重新开发了结构相似的CO-1686，所以，不出意料的话，4002将不会有正式产品上市，也不会有专门的人体临床实验。我们这些使用者，应该属于最早期的人体临床实验者了。


二、适用人群及特征

适用人群自然是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。

很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测，所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。

1、耐药至少出现在第4个月或更晚，耐药出现得越晚越可能有效。

模型实验中，在一定浓度的EGFR类药中，经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些，恐怕前3个月内出现的耐药患者，其耐药原因并非由于出现T790M突变，若没有T790M突变，自然也就不适合用4002。

2、原先吃EGFR类药，肿瘤体积至少要缩小一半以上，或CEA至少要下降一半以上。

4002压制T790M，目的就是恢复EGFR类药的药敏，也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。


三、使用注意事项

1、4002的最大缺陷是EGFR部分攻击力不够，需要与EGFR类药联用，以双药来对付“EGFR+T790M”双突变。

把4002的EGFR部分攻击力不够、用时间不长CEA又回升，误以为是4002耐药，是4002使用过程中的常见问题。

如，当初吃易，CEA能从300下降到4，那么，如果4002的EGFR部分攻击力不弱于易的话，单药4002应能使CEA降到原先的4左右。实际当中，我还没发现有1例单药4002能恢复到之前CEA低点的。也就是说，4002的EGFR部分攻击力比易瑞沙要弱。

耐药后，CEA由4升到200，单药4002后最低降到50，认为效果很好。确实，效果是不错，但这是不够的，4002应该联用之前的EGFR类药。实际中，可以观察到联用后CEA降回到原先低点附近的情况。也有原来药物浓度仍有不足的情况，在增加EGFR类药攻击力并联用4002后CEA降到比之前低点还低的也有。


2、注意可能有的CEA滞后问题。

在有骨转等多个位置病灶的情况，有可能有CEA滞后情况，这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。这也是4002使用过程中的常见问题。

通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快，可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢，通常能在历史数据中有所体现，可留意。

CEA滞后通常也就1个月左右，症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。


3、4002的部分，如果没有骨转等远端转移的话，每天150mg的4002应能抑制癌细胞的T790M。但对骨转部分的T790M，4002估计要上到每天300mg。这是大概数据，患者可根据自身效果情况酌量增减。

如果原先易瑞沙能达到有效剂量，但耐药之后出现骨转等远端转移的话，可能EGFR部分易要加量或换特。


（谨借此文，向4002的研发者、不懈努力让病友们用上4002的兄弟姐妹们、及勇敢试药给大家积累数据和经验的病友们，表示深深的感谢！）
哈佛大学, 实验室, 癌细胞, 研究所, 美国

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